Założyciel miasta Mikołaj Sieniawski, podobnie jak inni wielcy członkowie rodu, pełnił szereg wysokich urzędów przy boku króla. Choć żył krótko, bo tylko 39 lat, był strażnikiem wielkim, koronnym, później chorążym wielkim koronnym, po 1676 roku objął urząd marszałka nadwornego koronnego. Był również starostą lwowskim, wojewodą wołoskim, a w 1682 roku został hetmanem polnym koronnym. Aktywnie uczestniczył w życiu politycznym kraju jak również zajmował się administrowaniem i kierowaniem swoimi dobrami. Z żoną Cecylią Radziwiłłówną miał dwie córki: Joannę i Teofilę oraz syna Adama Mikołaja, który jak się później okazało, był jedynym i ostatnim potomkiem rodu. Podobnie do ojca Adam Mikołaj był gorąco zaangażowany w rozwój Sieniawy. Przez jego małżeństwo z Elżbietą Heleną z Lubomirskich powiększył się i tak już wielki majątek Sieniawskich. W tym czasie Sieniawscy podjęli wiele inicjatyw budowlanych, zorganizowali i prowadzili zakrojony na szeroką skalę handel. Należy tu podkreślić zasługi Elżbiety z Lubomirskich, która wyręczając męża sprawującego wysokie urzędy w administracji królewskiej, zajmowała się przedsięwzięciami w swoich dobrach. Stworzyła także swego rodzaju mecenat sztuki, będąc osobą znakomicie obeznaną w sztuce, co wyniosła z domu.

Okres szczytowej świetności rodu przypada właśnie na działalność Adama Mikołaja Sieniawskiego i wcześniej jego ojca. Świadczyć o tym może np. to, że córkę Adama i Elżbiety do chrztu trzymali: Piotr I Wielki, król August II Mocny oraz książę Rakoczy. Uroczystość ta miała miejsce w obozie pod Jarosławiem w obecności 15 tys. żołnierzy.

Owa córka, Maria Zofia, była jedynym dzieckiem Sieniawskich, toteż Adam Mikołaj, umierając w 1726 roku, zamknął linię wielkiego rodu.

Pierwszym mężem Zofii był Stanisław Dënhoff - hetman polny litewski, wojewoda połacki, który zmarł zaledwie cztery lata po ślubie.

Młoda i piękna wdowa była na dodatek niesłychanie bogata. Znajdowała się w posiadaniu dóbr ruskich, starostw: kościerzyńskiego, kałuskiego, latownickiego, lucyńskiego, następnie rezydencji w Sieniawie, Puławach, Wilanowie i Brzeżanach.

Zofia była wówczas znakomitą partią, wymarzoną kandydatką na żonę. Jak pisze Maria Dernałowicz w "Portrecie Familii": Najznakomitsi kawalerowie Rzeczypospolitej ruszyli w konkury do wdowy. Cały kraj śledził ich zaloty; wiadomo było, że zwyciezca w walce o tę szczerozłotą rękę stanie się najpotężniejszym panem w kraju, zburzy równowagę między magnatami, na której zależało nie tylko królowi, wygrywającego jednych przeciw drugim, ale i sąsiednim dworom

W końcu w 1731 roku w warszawskim kościele reformatorów Maria Zofia Sieniawska stanęła przed ołtarzem z księciem Augustem Aleksandrem Czartoryskim. O wyborze zadecydowało poparcie króla Augusta Mocnego, starania rodziny Czartoryskich i przede wszystkim - za słowami Marii Dernałowicz: Działał też urok samego kawalera, znającego wszelkie odcienie francuskiej grzeczności, ubranego w nieskazitelny paryski strój - Zofia Sieniawska wychowana była po cudzoziemsku. Zaczęto szeptać, że wdowa zdaje się wyróżniać Czartoryskiego. (...)

Książę August nie ustawał w dowodach miłości. Gdy była chora i lekarz puścił jej krew, Czartoryski kazał sobie uczynić to samo. Ta oznaka galanterii wzruszyła ją głeboko.

Ks. August Aleksander Czartoryski był generałem majorem wojsk koronnych, wojewodą ruskim, twórcą potęgi rodowej "Familii". Z chwilą zawarcia małżeństwa przez Zofię i ks. Augusta, Sieniawa, jak i dobra ziemskie Sieniawskich weszły w domenę Czartoryskich, co niezmiernie wpłynęło na wzrost znaczenia politycznego i finansowego rodu i tak zamożnego, z tradycjami, wielce zasłużonego w służbie królewskiej Korony i Wielkiego Księstwa Litewskiego. Tradycje te pielęgnowali kolejni następcy, a zwłaszcza syn Zofii i Augusta, Adam Kazimierz Czartoryski.

Sensownie i umiejętnie gospodarując, August Aleksander podwoił wartość swych włości. Choć lato spędzał w swej głównej rezydencji w Puławach, zimę zaś w Wilanosiw, lubił też rezydować w Sieniawie.

Sieniawscy, Dënhoffowie, a następnie Czartoryscy właściwie przez całe XVIII stulecie rzadko przebywali w Sieniawie, traktując ją jako jedną z wielu swych majętności odwiedzanych od czasu do czasu. Mimo iż rezydencja w Sieniawie częstokrość stała pusta, zawsze jednak była zadbana i utrzymana w nienagannym stanie. Szczególnie starannie pielęgnowano ogród, który zaopatrywał wszystkie stoły Czartoryskich w pałacach warszawskich w owoce cytrusowe. Właściciele zatrudniali w Sieniawie architekta ogrodnika, czterech ogrodników, pisarza prewentowego, administatora dóbr oraz leśniczego.

Około 1812 roku ks. Adam Kazimier Czartoryski - generał ziem podolskich wraz z żoną Izabellą z Flemingów Czartoryską osiadł na stałe w Sieniawie, gdzie umarł w 1823 roku. Majątek własny i żony, składający się z 25 miast i 450 wsi, podzielił między czworo swoich dzieci. Puławy i Sieniawa przypadły starszemu synowi, ks. Adamowi Jerzemu Czartoryskiemu, który był prezesem Rządu Narodowego w 1831 r. Jego żoną była Anna Sapieżanka. Właścicielem klucza sieniawskiego do roku 1944 kolejno byli: po ks. Adamie Jerzym jego syn ks. Władysław - założyciel Muzeum Czartoryskich w Krakowie. Miał on dwie żony: Marię Amporo Monoz Borbón, następnie Małgorzatę Adelajdę ks. d'O'leans. Syn ks. Władysława, ks. Adam Ludwik, żonaty z Marią Ludwiką Krasińska, był przedostatnim dziedzicem dóbr sieniawskich. I wreszcie do roku 1944 dobra te należały do ks. Józefa Augustyna, który był synem ks. Adama Ludwika.

Żoną ks. Józefa Augustyna Czartoryskiego była Maria de Los Dolores Wiktoria Bourbon, infantka hiszpańska. Książę umarł w roku 1946 w Sewilli.

Czartoryscy gościli w Sieniawie wielu znakomitych ludzi. W XIX wieku pałac stanowił centrum intelektualne i kulturalne tego rejonu Polski. Lubił bywać tu Julian Ursyn Niemcewicz, któremu podobało się również i to, że życie nie było tutaj zbytnio związane etykietą, konwenansami i przyjęciami.

W 1792 roku odwiedził pałac Tadeusz Kościuszko. Zofia Zamoyska - córka Adama Kazimierza i Izabeli z Flemingów tak pisała w swoich wspomnieniach: ... moi rodzice emigrowali do swych dóbr położonych w Galicji. Za naszym przybyciem do Sieniawy wszystko wydawało się smutnym. Dobra te, od dawna niezamieszkałe, posiadały dom wielce niesposobny na to, aby nas wszysstkich pomieścić - wszelako urządzono sie niebawem. Korpus pałacu był wygodny, moi rodzice dobrze byli umieszczeni, my zaś wszyscy bardzo niewygodnie, że nie można gorzej (...), ale goście się zjeżdżali, starano się pocieszyć i rozerwać w smutku, nie stracono nadziei... Kościuszko, który stawał się coraz popularniejszy, bo dał się poznać z waleczności w ostatniej kampanii, a jego szlachetny i czysty charakter jednał mu ogólną cześć i miłość, przybył po ostatniej klęsce do Sieniawy, schronił się do mojego ojca, w domu, którego był wychowańcem. Stał się wnet bozyszczem wszystkich, a łącząc z najwyższymi przymiotami duszy i umysłu dobroć, prostotę, bawił się codziennie z nami, wymyślał różne gry, śmiał się serdecznie, droczył się ze mną, a ja czułam się dumną z jego przyjaźni.

Z kolei Józef Szymanowski pisał: Kościuszko widziany tu jest od wszystkich z ukontentowaniem. Jeden przez drugiego odaje hołd winny cnocie i męstwu.

Szczególnie ożywione życie towarzyskie rozpoczęło się w Sieniawie po 1812 roku, kiedy Czartoryscy osiedlili się tu na stałe. Do salonów pałacowych ściągali oprócz ziemian także uczeni i literaci z bliższej i dalszej okolicy. Książę Adam z entuzjazmem gromadził wokół siebie ludzi pióra, wspierał różnorakie wydawnictwa oraz udostępnił własne zbiory sieniawskie i puławskie.